Михаил Иванович Давыдов - блистательный хирург-онколог с мировым именем, известный ученый, профессор, главный внештатный онколог Минздрава России, академик РАМН и РАН, главный онколог медицинского центра Управления делами Президента России, член Европейского и Американского обществ хирургов, Международного общества хирургов и Нью-Йоркской академии наук. По оценкам международных экспертов, он входит в пятерку лучших хирургов мира.

В России многочисленные контингенты работников, занятых в сфере здравоохранения, могут подвергаться воздействию противоопухолевых препаратов, многие из которых являются канцерогенными. Загрязнение рабочей среды медицинских работников лекарственными противоопухолевыми препаратами связано с функционированием всей внутрибольничной системы от этапа их доставки до утилизации медицинских отходов. Это подтверждается данными мониторинга загрязнения химиопрепаратами внутрибольничной среды с использованием современных методов анализа, выполненного в разных странах. Результат ежедневной и многолетней профессиональной экспозиции медицинского персонала к химиопрепаратам может реализоваться в виде цитотоксических эффектов, нарушения репродуктивной функции и повышения онкологического риска. Показано увеличение риска врожденных пороков развития у детей, спонтанных абортов у работниц при профессиональной экспозиции к цитостатикам. По данным эпидемиологических исследований, у женского персонала, имевшего контакт с этими препаратами, чаще наблюдалось повышение риска возникновения рака молочной железы и других злокачественных новообразований. Об этом также свидетельствуют данные онкологической заболеваемости фармацевтов и лабораторных работников с возможной профессиональной экспозицией к химиопрепаратам. В России необходимы контроль онкологической заболеваемости у медицинских работников и мониторинг загрязнения химиопрепаратами рабочей среды на постоянной основе, так как проецировать оценки, полученные в других странах, на производственные условия, имеющие место в отечественных онкологических учреждениях, неправомерно. Данные биологического и эпидемиологического мониторинга должны стать основой эффективной профилактики возможных рисков здоровью лиц, работающих с противоопухолевыми препаратами в нашей стране.

В широком ряду методов лечения онкологических заболеваний особое место принадлежит иммунотерапии – терапевтическому подходу, использующему возможности иммунной системы организма в поддержании генетического постоянства его клеток и тканей. Иммунотерапия нацелена на то, чтобы вызывать разрушение опухолевых клеток Т-лимфоцитами, чьи рецепторы способны распознать пептиды мутантных белков, связанные с молекулами главного комплекса гистосовместимости. В клинической практике Т-лимфоциты способны вызывать стойкое улучшение и даже полное излечение больных, опухоли которых устойчивы к другим доступным методам лечения. Ряд работ, появившихся в последние годы, указывают на то, что эффективность такой терапии в значительной степени зависит от процессов энергетического метаболизма Т-лимфоцитов. Существуют несколько подходов, способных модулировать метаболизм Т-лимфоцитов и достичь оптимального проявления их противоопухолевых свойств.

К числу наиболее охарактеризованных и активно изучаемых микроРНК, регулирующих процессы, тесно связанные с канцерогенезом, в том числе клеточную дифференцировку, адгезию, миграцию и инвазию опухолевых клеток, метастазирование, апоптоз и иммуносупрессию, относится miR-155. Кроме того, данная микроРНК вовлечена в дифференцировку гемопоэтических клеток, а также в развитие воспалительных реакций. Ассоциация между специфической дерегуляцией экспрессии miR-155 и канцерогенезом подтверждена целым рядом как фундаментальных, так и клинических исследований и обусловлена постранскрипционной регуляцией важнейших генов онкоассоциированных сигнальных путей. Модуляция уровней экспрессии miR-155 связана с возникновением целого ряда лейкозов и лимфом, а также некоторых солидных опухолей. Повышение уровня клеточной и / или циркулирующей miR-155 при некоторых онкологических заболеваниях может служить маркером прогрессирования и лекарственной устойчивости. Кроме того, ингибирование экспрессии miR-155 может оказаться перспективным методом разработки новых подходов к противоопухолевой терапии.

В обзорной статье описана роль эпигенетических факторов в туморогенезе нейрофиброматоза 1-го типа (НФ1). Клиническая картина НФ1 характеризуется выраженным полиморфизмом – от стертых форм с единичными нейрофибромами до тяжелых проявлений с тысячами опухолей и злокачественными осложнениями. Несмотря на выявление более 1400 типов мутаций в гене NF1, большинством исследователей не обнаружено генофенотипических корреляций. Второе генетическое событие в гене NF1, выявляемое в шванноцитах большинства нейрофибром, может быть результатом общих нарушений стабильности генома и регуляции клеточного цикла. Вероятность тканеспецифической инактивации второго аллеля чрезвычайно мала и не может объяснить образование опухолей у большинства больных НФ1. В то же время роль эпигенетических факторов в блокировании онкосупрессоров доказана и может иметь значение в развитии данного заболевания, в пользу чего говорит закономерное начало образования нейрофибром в пубертатном периоде, утяжеление клиники при наследовании болезни от матери. Представлены исследования роли определенных микроРНК и особенностей метилирования промоторной области NF1 в туморогенезе при НФ1, а также роли мутаций в гене NF1 в развитии спорадических злокачественных новообразований. В связи с возможностью фармакологической коррекции активности микроРНК с использованием антисмысловых последовательностей изучение эпигенетических процессов при НФ1 перспективно для диагностики и лечения не только данной болезни, но и спорадических злокачественных новообразований.

Многофункциональный белок YB-1 (Y box-binding protein 1) в клетках прокариот и эукариот участвует в различных процессах, среди других выполняя функции регулятора транскрипции и трансляции многих генов. Внутриклеточная локализация и экспрессия YB-1 является признанным прогностическим маркером для некоторых злокачественных новообразований. Однако относительно недавно стало понятно, что YB-1 может выделятся из клеток и присутствует в жидкостях организма, в том числе находясь внутри везикул. В обзоре собраны данные относительно содержания секретируемого YB-1 (сYB-1) в сыворотке крови у больных с воспалительными заболеваниями и различными опухолями. Изучается влияние сYB-1 на нормальные и опухолевые клетки. Рассматриваются данные, показывающие, что внутриклеточный YB-1 и сYB-1 по-разному влияют на клетки. Обсуждается прогностическая значимость сYB-1 и его формы YB-1 / р18 при злокачественных новообразованиях.

Тамоксифен является препаратом выбора при эндокринотерапии гормоноположительного рака молочной железы у женщин в репродуктивном возрасте. Метаболическая активность тамоксифена в организме определяется активностью фермента CYP2D6, кодируемого одноименным геном: под действием фермента тамоксифен переходит в метаболически активную форму – эндоксифен. Фармакогенетическое тестирование гена CYP2D6 у пациентов с гормоноположительным раком молочной железы поможет прогнозировать эффективность терапии и оценить риск развития побочных эффектов в целях улучшения отдаленных результатов лечения.

Введение. Трансформирующий фактор роста бета-1 (transforming growth factor beta 1, TGF-β1) является одним из наиболее важных тканевых факторов, секретируемых при развитии эпителиальных опухолей. Повышенная экспрессия TGF-β1 в злокачественных опухолях легких способствует ангиогенезу, супрессии иммунной системы, а также выживанию раковых клеток, увеличивая их рост, миграцию, инвазию.

Цель работы – изучение молекулярных механизмов действия TGF-β1 на клетки A549 аденокарциномы легкого человека методом протеомной масс-спектрометрии высокого разрешения. Результаты. Идентифицированы некоторые внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за участие TGF-β1 в онко генезе немелкоклеточного рака легкого и включающие, в том числе, дифференциально экспрессированные белки семейств куллинов, онкогенов ETS, диацелаз гистонов, циклинзависимых киназ, сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K).

Заключение. Установлены важные закономерности, которые могут быть использованы при разработке новых подходов для обнаружения кандидатных маркеров метастазирования рака легкого и потенциальных мишеней для терапии этого заболевания.

Введение. Несмотря на современные успехи в терапии метастатической меланомы кожи, эта нозология остается крайне резистентной к существующим препаратам. Современные данные свидетельствуют о том, что опухоли могут преодолевать гибель посредством аутофагии – процесса, при котором опухолевые клетки переваривают свои собственные белки и клеточные компоненты при недостатке энергии и дефиците питательных веществ.

Цель работы – исследование влияния ингибиторов аутофагии, таких как хлорокин (CQ) и LY-294.002 (LY) на цитотоксичность темозоломида (TMZ) в клеточных линиях меланомы человека. Материалы и методы. Работа проведена на клеточных линиях меланомы Mel Z, Mel IL и Mel MTP, полученных от пациентов, проходивших лечение в РОНЦ им. Н. Н. Блохина. Оценку антипролиферативной активности TMZ в комбинации с ингибиторами аутофагии исследовали с помощью МТТ-теста и метода колониеобразования. Мы оценили изменение клеточного цикла, активацию апоптоза и изменение экспрессии основных маркеров аутофагии при комбинированной терапии.

Результаты. CQ и LY усиливали цитотоксичность TMZ и снижали число жизнеспособных колоний во всех изученных линиях, при этом оба ингибитора увеличивали накопление популяции клеток в стадии G0 / G1 в линиях Mel Z, Mel IL, но не в Mel MTP. Показано также, что CQ и LY синергично активировали апоптоз во всех исследованных линиях. Анализ экспрессии матричной РНК ключевых генов аутофагии свидетельствовал о вовлечении данного процесса в цитотоксичность.

Заключение. Инактивация аутофагии на разных этапах данного процесса позволяет преодолевать резистентность к TMZ и может быть рассмотрена как перспективная мишень для терапии меланомы.

Введение. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) характеризуется агрессивным течением, высокой частотой случаев летальности и устойчивостью к существующим схемам терапии. Исследование ассоциированных с патогенезом ГК молекулярных нарушений, которые влияют на биологические свойства клеток ГК, позволяет оценить потенциальную эффективность ингибирования конкретных проопухолевых сигнальных каскадов. Настоящая работа посвящена изучению действия снижения экспрессии ключевого регулятора гепатоцитарной дифференцировки HNF4α, которое часто происходит в ГК, на чувствительность клеток культур ГК к ингибиторам важных проопухолевых сигнальных путей mTOR, CDK4 / 6-pRb и ROCK.

Материалы и методы. В культурах ГК человека HepG2 и Huh7 со стабильным нокдауном гена HNF4A определяли изменение пролиферативного и миграционного потенциалов клеток, а также изменение данных свойств при действии ингибиторов mTOR (рапамицина), CDK4 / 6 (PD0 332 991, палбоциклиба) и ROCK 1 / 2 (Y27 632). Уровни экспрессии генов определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Нокдаун гена HNF4А вызывает изменение миграционной способности клеток HepG2 и Huh7, ассоциированное с изменением экспрессии Е-кадгерина и N-кадгерина. Снижение экспрессии HNF4α ослабляет опосредованное Y27632-подавление миграционного потенциала в клетках ГК. Нокдаун гена HNF4А приводит к возникновению устойчивости клеток Huh7 и увеличению чувствительности клеток HepG2 к действию рапамицина и PD0 332 991, блокирующих миграционную способность клеток.

Заключение. Уровень экспрессии HNF4α влияет на миграционную способность клеток ГК и их чувствительность к действию ингибиторов mTOR, CDK4 / 6 и ROCK1 / 2 на миграционную активность.

Цель работы – исследование роли межклеточных взаимодействий в развитии резистентности клеток рака молочной железы к метформину – антидиабетическому препарату из группы бигуанидов, обладающему выраженным противоопухолевым эффектом.

Результаты. В основу работы легли данные, полученные нами ранее при изучении гормональной резистентности клеток рака молочной железы и продемонстрировавшие возможность передачи резистентного фенотипа горизонтальным путем, от клетки к клетке, в том числе с участием экзосом. В настоящей работе мы показали возможность развития устойчивости к метформину горизонтальным путем, как и в случае гормональной резистентности. Установлено, что решающим фактором в подобном горизонтальном пути передачи резистентности являются межклеточные взаимодействия, реализуемые в том числе с участием экзосом, продуцируемых метформинрезистентными клетками. Анализ протеома экзосом подтвердил присутствие в экзосомах резистентных клеток белков, регулирующих ответ клеток на действие апоптотических агентов.

Заключение. Полученные данные подтверждают существование неизвестного ранее механизма распространения резистентности, основанного на межклеточных взаимодействиях, и открывают новые возможности в поиске мишеней противоопухолевой терапии.

Предложен метод создания эритроцитарного диагностикума, в основе которого лежат данные патента № 2 452501 (от 10.06.2012) по способу получения сенситина из сыворотки жеребых кобыл, для использования этого фактора в качестве биомаркера для диагностики злокачественных новообразований. В целях выявления практической значимости предложенного диагностикума представлены результаты тестирования сыворотки крови 215 больных с опухолями различных локализаций и 67 лиц без злокачественных новообразований. Проведена оценка полученных результатов по общепринятым критериям для диагностических наборов. При этом чувствительность метода составила 88 %, специфичность – 89 %, точность – 89 %. Доступность и простота постановки реакции, а также быстрота получения ответа позволяют применять данный метод в условиях любого лечебного учреждения индивидуально или в процессе скрининга в целях определения предварительного диагноза, а также в мониторинге процесса лечения больного и раннем выявлении рецидива заболевания.

Четвертое издание классификации эндокринных опухолей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованное в 2017 г., содержит существенные новые данные в разделе, посвященном панкреатическим нейроэндокринным новообразованям (ПанНЭН). В данной редакции основные изменения базируются, главным образом, на новых молекулярных данных, а также на особенностях клинического поведения опухолей, выявленных за период, прошедший с момента выхода в 2010 г. классификации ВОЗ опухолей пищеварительной системы. В соответствии с новой классификационной схемой, представленной в разделе опухолей нейроэндокринной части панкреас, ПанНЭН включают злокачественные высокодифференцированные нейроэндокринные новообразования (НЭН), которые называются панкреатические нейроэндокринные опухоли (ПанНЭО), и низкодифференцированные НЭН, которые объединяет термин «панкреатический нейроэндокринный рак» (ПанНЭР). ПанНЭО далее разделяют с учетом пролиферативной активности на опухоли трех степеней злокачественности (Grade, G): G1 (<2 митозов на 10 HPF (high-power field, поле зрения при большом увеличении) и индекс Ki-67 <3 %), G2 (2–20 митозов на 10 HPF или индекс Ki-67 3–20 %) и G3 (>20 митозов на 10 HPF или индекс Ki-67 >20 %). Новая категория высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей G3 в данной редакции классификации ВОЗ введена впервые. ПанНЭР классифицируют как новообразования G3 и далее подразделяют на мелкоклеточный и крупноклеточный рак. В настоящем обзоре мы остановимся на новых характеристиках ПанНЭН и рекомендованных изменениях, касающихся их терминологии и классификации.