Preview

Успехи молекулярной онкологии

Расширенный поиск
Том 5, № 3 (2018)
Скачать выпуск PDF
https://doi.org/10.17650/2313-805X-2018-5-3

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ

8-16 64
Аннотация

Несмотря на достаточное количество накопленных данных, все еще не выделены факторы, на основании которых можно было бы с высокой степенью достоверности судить о статусе регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы. В обзоре представлены данные литературы, касающиеся влияния клинико-морфологических, молекулярно-биологических и генетических характеристик первичной опухоли на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. В работу включены данные 66 зарубежных и отечественных статей.

17-24 55
Аннотация

Перспективы лечебных стратегий пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и наличием приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике в полном объеме пока недоступны. Понимание механизмов приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии НМРЛ. Наиболее изученным и частым механизмом, обусловливающим формирование приобретенной резистентности, является возникновение мутации Т790М в экзоне 20 гена EGFR. В данной статье представлены современные представления о механизмах приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы, не связанной с мутацией Т790М, кратко изложена эволюция взглядов на лечение НМРЛ, прогрессирующего на фоне применения препаратов этой группы. Принимая во внимание многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков, нельзя забывать об имеющихся результатах исследований и умении грамотного использования описанных опций в рутинной клинической практике.

25-39 64
Аннотация

Труд медицинских работников, численность которых в России составляет более 2 млн, сопряжен с экспозицией к вредным производственным факторам физической, химической и биологической природы, действующим в комплексе с высокими психоэмоциональными нагрузками. Данные масштабных эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах, свидетельствуют о повышенном риске злокачественных новообразований у врачей и медицинских сестер: рака молочной железы, кожи, головного мозга и других локализаций. Повышенный риск злокачественных новообразований легкого, молочной железы, матки, яичников, головного мозга связывают с воздействием на медицинский персонал ионизирующего излучения. Экспозиция к цитостатикам повышает у медицинских работников-женщин риск врожденных пороков развития у детей, спонтанных абортов, рака молочной железы. В России отмечается тенденция нарастания числа аварийных ситуаций, связанных с производственными травмами, ведущими к нарушению кожных покровов и чреватых заражением медицинского персонала трансмиссивными инфекциями, несущими канцерогенный риск (вирусами гепатита В и С, вирусом иммунодефицита человека). Занятость медицинских работников в ночных сменах ведет к нарушению репродуктивной функции, гиперпластическим процессам в молочной железе и матке, повышенному риску развития рака молочной железы. Необходимы отечественные эпидемиологические исследования онкологического риска у медицинских работников, оценки численности медицинских контингентов, подвергающихся воздействию канцерогенных агентов на рабочем месте для разработки адекватных мер профилактики рака.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

40-50 104
Аннотация

Введение. Резистентность к гормональной терапии тамоксифеном обусловлена комплексом взаимоотношений сигнальных каскадов рецепторов факторов роста с эстрогеновыми рецепторами. Цель исследования – комплексная оценка экспрессии матричной РНК (мРНК), белковой экспрессии и полиморфизма генов основных компонентов EGFR/PI3K/Akt-сигнального пути во взаимосвязи с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы (РМЖ). Материалы и методы. В исследование включены 95 больных РМЖ, получавшие адъювантную терапию тамоксифеном, из которых у 31 пациентки наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне тамоксифена (тамоксифен-резистентная группа), 64 больных составили группу без признаков прогрессирования (тамоксифен-чувствительная группа). Генотипирование полиморфных локусов генов ESR1 (rs2077647, rs2228480, rs1801132), EGFR (rs1468727, rs2227983), AKT1 (rs1130233) и PTEN (rs11202592) проведено с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для оценки экспрессии мРНК генов ESR1, EGFR, AKT1, PTEN использовали метод количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Иммуногистохимически проведено изучение экспрессии ERα, EGFR, Akt (pS473) и PTEN. Показатели безрецидивной выживаемости больных РМЖ проанализированы с помощью кривых Каплана–Майера. Результаты. Показано, что мутантный аллель С rs2077647 гена ESR1 чаще встречается в опухолях, чувствительных к тамоксифену, по сравнению с опухолями, резистентными к данной терапии (p = 0,044). Для тамоксифен-чувствительных опухолей отмечен высокий уровень экспрессии мРНК гена AKT1 по сравнению с тамоксифен-резистентными (7,27 ± 5,29 и 0,02 ± 0,01 соответственно, p = 0,014). Носительство мутантного генотипа GG rs2228480 гена ESR1 ассоциировано с резистентностью к терапии тамоксифеном (p = 0,028). Уровень экспрессии EGFR и Akt (pS473) значимо выше в тамоксифен-резистентной группе по сравнению с тамоксифен-чувствительной (p = 0,006 и 0,037 соответственно). Безрецидивная выживаемость была значимо меньше у пациенток с мутантными генотипами гена ESR1 rs2228480 по сравнению с носительством диких и гетерозиготных вариантов (log rank p = 0,043). Наличие положительного уровня экспрессии в опухоли EGFR или Akt (pS473) ассоциировано с низкими показателями безрецидивной выживаемости исследуемой группы пациентов (log rank p = 0,014 и 0,048 соответственно). Заключение. В качестве потенциальных маркеров, ассоциированных с чувствительностью/резистентностью опухоли к гормональной терапии тамоксифеном, могут рассматриваться полиморфные сайты гена ESR1, экспрессия мРНК AKT1 и уровень экспрессии EGFR и Akt (pS473).

51-58 73
Аннотация

Введение. Меланома является наиболее распространенной опухолью глаза у взрослых и представлена 2 основными типами: увеальной (УМ) и конъюнктивальной (КМ), которые отличаются по клиническим (частота распространения, локализация, гистология) и генетическим характеристикам. Цель исследования – сравнительное изучение молекулярно-генетических особенностей опухолей у пациентов с меланомой глаза. Материалы и методы. С использованием метода секвенирования по Сэнгеру для анализа ДНК, выделенной после микродиссекции срезов опухолевых биопсий, проведено сравнительное изучение молекулярного профиля 78 опухолей глаза, среди них 73 УМ (хориоидеи, цилиарного тела и радужки) и 5 КМ. Исследован следующий спектр мутаций: GNAQ, GNA11, KIT, BRAF, NRAS. Результаты. Мутации GNAQ и GNA11 выявлены в 81 % (59/73) УМ, соответственно в 42 % (31/73) и 38 % (28/73). В первичной УМ чаще присутствовали мутации GNAQ (63 %), а в метастатической – GNA11 (42 %). Наблюдались различия в распространенности мутаций GNAQ и GNA11 в зависимости от типа клеток УМ. Мутации GNAQ чаще обнаружены в веретеноклеточных УМ (55 %), а GNA11 – в эпителиоидных УМ (42 %). Не выявлено различий в частоте мутаций GNAQ/GNA11 в зависимости от возраста пациентов (моложе и старше 50 лет), а также в общей выживаемости пациентов УМ с мутациями GNAQ или GNA11. Кроме того, выявлены 3 УМ с мутациями KIT и 2 УМ с мутацией BRAF. В УМ хориоидеи, цилиарного тела и радужки существенных различий в частоте мутаций онкогенов не наблюдалось. Молекулярный профиль КМ отличается от профиля мутаций УМ и сходен с таковым для меланомы кожи: в 3 (60 %) КМ обнаружена мутация BRAF V600E, а в 1 (20 %) – NRAS Q61K. Заключение. Генетический анализ свидетельствует о гетерогенности меланомы глаза и важен для характеристики и лечения заболевания.

 

59-64 48
Аннотация

Введение. Шаперонные белки нуклеолин (NCL, или С23) и нуклеофозмин (NPM, или В23) регулируют ключевые клеточные функции. Для большинства опухолей характерна гиперэкспрессия этих белков, особенно в клеточных ядрах, а рецепторного NCL – также и на поверхности опухолевых клеток. Дифференциальная экспрессия NCL/NPM в опухолевых и нормальных клетках обусловливает избирательную цитотоксичность катионных пептидов – предполагаемых лигандов этих белков. Цель исследования – анализ взаимодействий между нуклеолином и некоторыми пептидами, обладающими высокой избирательной токсичностью в отношении опухолевых клеток. Материалы и методы. Путем парного молекулярного докинга с использованием программы Maestro 11 проанализировано взаимодействие 4 ранее охарактеризованных катионных пептидов с димером нуклеолина. Результаты и заключение. Показано, что эти пептиды могут ассоциировать с молекулами рецепторного нуклеолина за счет стабильных водородных связей, образуя энергетически устойчивые комплексы. В активном центре рецепторного NCL обнаружено не менее 7 аминокислотных сайтов, которые с высокой частотой (43–100 %) связываются с тестированными пептидами. Это указывает на консервативность структуры димерного NCL, стабильное связывание его с пептидными лигандами и возможность синтеза оптимальных по молекулярной структуре катионных пептидов, индуцирующих гибель опухолевых клеток за счет конкурирующего связывания с белками-мишенями.

 

65-74 76
Аннотация

Цель исследования – изучение инфицированности вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ) этнических татар и анализ генетической структуры онкогена вируса, латентного мембранного белка 1 (LMP1), в штаммах вируса татарского происхождения. Материалы и методы. Материалом для исследования служили буккальные смывы 60 студентов Казанского государственного медицинского университета, являющихся этническими татарами (не менее чем в III поколении). Выделенную из смывов ДНК использовали для амплификаци LMP1. Амплифицированные из ДНК буккальных смывов нуклеотидные последовательности образцов LMP1, транслированные в аминокислотные последовательности, подверглись классификации на основании известной и широко используемой в литературе классификации R.H. Edwards и соавт. Результаты. Анализ нуклеотидных и транслированных аминокислотных последовательностей 41-го ампликона LMP1 выявил их гомологию только с 3 вариантами гена из классификации R.H. Edwards и соавт.: 95.8/А (29,3 %; 12/41), Med– (14,6 %; 6/41) и China1 (7,3 %; 3/41). Такие варианты LMP1, как Alaskan, Med+, Chinа2, China3 и NC, не обнаружены. В остальных 20 случаях (48,8 %) спектр обнаруженных мутаций в образцах LMP1 татарского происхождения не позволил их отнести ни к одному из перечисленных выше вариантов онкогена. Из них в 7 случаях (17,1 % всех исследованных образцов) обнаружена моногруппа вариантов LMP1, отличающаяся не только от представителей славян, жителей европейской части России, но и от других казанских образцов, и обозначенная нами, как LMP1-TatK. Остальные 13 образцов LMP1 (31,7 %), не относящихся ни к одной из известных классификаций, сформировали группу, обозначенную нами, как группа LMP1 вне классификации (LMP1ВК). Заключение. Дальнейшее изучение молекулярно-биологических и функциональных свойств LMP1 в группах ВК и TatK, составляющих 48,8 % от числа изученных образцов онкобелка, и анализ особенностей генотипа этнических татар, вероятно, позволят выяснить, оказывают ли определенные штаммы ВЭБ влияние на показатели заболеваемости и смертности злокачественными новообразованиями, в состав которых входят ВЭБ-ассоциированные случаи, у татарского населения.

75-82 39
Аннотация

Введение. Данные о выявлении вируса папилломы человека (ВПЧ) в ткани опухоли при раке эндометрия (РЭ) довольно противоречивы. Цель исследования – изучение распространенности ВПЧ в ткани опухоли при РЭ и установление взаимосвязи статуса ВПЧинфицирования с морфологическими характеристиками опухоли. Материалы и методы. Исследовали 57 образцов, фиксированных в формалине и парафине (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE), тканей опухоли больных РЭ в возрасте 47–78 лет. ДНК ВПЧ была обнаружена в 54,4 % образцов. Результаты и заключение. Не удалось установить взаимосвязи ВПЧ-статуса опухоли с возрастом, наличием метастазов и глубиной инвазии. В то же время обнаружена достоверная взаимозависимость ВПЧ-инфицирования от ряда морфологических характеристик опухоли: гистологического типа (аденокарциномы с очагами плоскоклеточной дифференцировки в 1,8 раза чаще были ВПЧ-положительными, чем без нее; в 1-м случае ткани опухоли чаще были инфицированы 16-м типом ВПЧ, во 2-м – 18-м), степени дифференцировки (в общей когорте и при серозно-папиллярных аденокарциномах со снижением степени дифференцировки опухоли увеличивалась частота ВПЧ-инфицированных образцов от 0 до 81,8 % и от 0 до 100 % соответственно), стадии заболевания (в общей когорте больных удельный вес ВПЧ-положительных опухолей при II стадии был больше в 2,4 раза, а при III стадии в 1,6 раза, чем при I стадии, при этом при стадии IA ВПЧ-положительные опухоли регистрировались в 2,3 раза чаще, чем при IB), типа роста опухоли (среди опухолей с инфильтративным ростом ВПЧ-положительные встречались в 1,7 раза чаще, чем с экзофитным, и в 2,2 раза чаще, чем со смешанным).

83-91 59
Аннотация

Введение. Регуляция содержания зрелых микроРНК (миРНК) в различных компартментах клетки – ядре (N) и цитоплазме (C) – позволяет контролировать возможность их участия в процессах РНК-опосредованной интерференции. Различные по структуре миРНК, процессинг которых осуществляется с разных предшественников (пре-миРНК), могут образовывать дуплексы между молекулами при наличии в них комплементарных последовательностей. Формирование таких дуплексов может рассматриваться как один из механизмов регуляции активности миРНК в отношении их таргетных матричных РНК (мРНК). Цель исследования – анализ распределения различных миРНК между ядром и цитоплазмой в зависимости от энергии образования дуплексов. Материалы и методы. Материалом для исследований послужили данные о содержании различных миРНК в ядре и цитоплазме в клетках 2 линий различного происхождения: 5-8F назофарингеальной карциномы (nasopharyngeal carcinoma, NPC) человека и постмитотических нейронов коры головного мозга серой крысы. Последовательности миРНК, используемые для анализа, были взяты из базы данных miRBase, версия 22. Биоинформатический анализ последовательностей миРНК для выявления молекул, способных образовывать дуплексы миРНК, и определения минимальной свободной энергии (minimum free energy, MFE) их формирования проводили c помощью программ RegRNA, версия 2.0, и RNAup. Результаты. Впервые проведен сравнительный анализ внутриклеточного распределения (соотношение N/C) различных миРНК в зависимости от энергии образования дуплексов. Результаты биоинформатического анализа данных секвенирования миРНК в клетках линии 5-8F NPC показали, что миРНК, способные образовывать высокоэнергетические, т. е. более стабильные, дуплексы, накапливаются в цитоплазме, в то время как низкоэнергетические дуплексы в клетках данной линии накапливаются в ядре (имеют большее значение N/C). Также показано отсутствие зависимости распределения N/C от ряда коротких мотивов, предположительно ассоциированных с ядерной локализацией для миРНК, способных образовывать высокоэнергетические дуплексы. Заключение. Выявленное обогащение пула цитоплазматических миРНК молекулами, способными образовывать более энергетически стабильные дуплексы, может представлять дополнительный механизм регуляции активности миРНК в отношении их таргетных мРНК (за счет секвестирования миРНК в цитоплазме в составе дуплексов, препятствующих взаимодействию миРНК с мРНК).



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2313-805X (Print)
ISSN 2413-3787 (Online)