Ретиноевая кислота (РК) – наиболее активный метаболит витамина А (ретинола), регулирующий широкий спектр физиологических процессов в организме, в том числе эмбриональное развитие, формирование иммунного ответа, гемопоэз, метаболизм глюкозы и липидов и др. РК участвует в регуляции важнейших аспектов жизнедеятельности клеток, включая дифференцировку, пролиферацию и программируемую клеточную гибель. Обзор посвящен сравнению 2 высокогомологичных представителей семейства внутриклеточных липидсвязывающих белков CRABP1 и CRABP2, основная и единственно установленная на сегодняшний день функция которых – внутриклеточное связывание РК. Однако значение данного связывания, по-видимому, различно. Связывание СRABP2 с РК приводит к активации ядерных рецепторов (RAR / RXR), являющихся транскрипционными факторами, и последующей стимуляции экспрессии целого ряда ретиноид-респонсивных генов. Значение связывания CRABP1 с РК менее понятно. Есть свидетельства сходного действия белков CRABP1 и CRABP2 в отношении усиления эффекта РК, однако большая часть данных указывает на противоположную роль CRABP1 – снижение внутриклеточной концентрации и / или уменьшение биодоступности РК за счет усиления ее метаболизма или секвестрирования в цитоплазме. Результаты последних исследований указывают на то, что у белков СRABP могут быть функции, не связанные с проведением сигнала от РК. Также противоречивы данные о роли этих белков в канцерогенезе и опухолевой прогрессии. В обзоре рассматриваются функции РК и молекулярные механизмы, опосредующие ее активность, включая различные аспекты функционирования рецепторов РК, приводится сравнительный анализ структурно-функциональных характеристик белков CRABP и рассматриваются возможные механизмы их внутриклеточной активности, как связанные с РК, так и независимые от ретиноевого сигналинга. Особое внимание уделено анализу данных о связи белков CRABP с канцерогенезом и их участию в опухолевой прогрессии, в том числе указывающих как на опухоль-супрессорную функцию, так и на протуморогенную активность.

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место в мире по распространенности среди злокачественных опухолей у мужчин. Протеомика представляет перспективный подход для открытия новых маркеров, которые могут улучшить эффективность лечения больных РПЖ. Для диагностики, прогноза и оценки эффективности терапии заболевания необходимы более специфичные и чувствительные маркеры, чем специфический антиген предстательной железы. Кроме того, протеомика может идентифицировать новые важные молекулярные мишени для терапии РПЖ. В настоящее время изучаются несколько возможных источников биомаркеров РПЖ, каждый из которых имеет свои достоинства и недостатки, включая ткань, мочу, сыворотку и плазму крови, секрет предстательной железы. Инновационные высокотехнологичные протеомные платформы сейчас идентифицируют и количественно определяют новые специфичные и чувствительные биомаркеры для обнаружения, стратификации и лечения РПЖ. Однако многие из них все еще далеки от использования в клинической практике.

В этом обзоре обсуждаются последние достижения в протеомных исследованиях РПЖ, уделяется особое внимание открытию биомаркеров и их применению в клинической практике для диагноcтики, прогноза течения заболевания и стратификации больных.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) – наиболее распространенная группа мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, которые имеют особые клинико-морфологические, иммуногистохимические и молекулярные характеристики. Отличительной чертой ГИСО является наличие поверхностного антигена CD117 (рецептора KIT), выявляемого c помощью иммуногистохимического метода. ГИСО представляют гетерогенную группу опухолей, содержащих активирующие мутации в генах KIT (75–80 %) и PDGFRA (5–15 %), кодирующих рецепторные тирозинкиназы (ТК). Многочисленные мутации коррелируют со специфической морфологией ГИСО, гистологическим фенотипом, метастазированием и прогнозом. В 10–15 % ГИСО имеются гены KIT и PDGFRA дикого типа, некоторые содержат активирующие мутации BRAF, IGF1R или PIK3CA. Другие пациенты с ГИСО дикого типа имеют наследственные синдромы (нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Карнея–Стратакиса или триаду Карнея) и содержат герминальные мутации в гене NF1 либо SDHA, SDHB, SDHC и SDHD, кодирующих субъединицы комплекса сукцинатдегидрогеназы. ГИСО – первая и наиболее изученная модель для отработки принципов и методов индивидуализированной таргетной терапии солидных опухолей ингибиторами ТК

Трабектедин (Trabectedin, ET-743, Yondelis) – алкалоид, который был выделен из беспозвоночного обитателя Карибского бассейна Ecteinascidia turbinate, в настоящее время производится синтетически. Его молекула содержит 3 тетрагидроизохинолиновых функциональных домена, 2 из которых ковалентно связываются с гуанином узкой бороздки ДНК и изгибают молекулу в сторону широкой бороздки, а 3-я находится вне дуплекса и препятствует взаимодействию транскрипционных факторов с ДНК. В результате этого индуцируется каскад событий, нарушающих связывание транскрипционных факторов с ДНК и процессы эксцизионной репарации. Трабектедин, связываясь с обеими цепями ДНК, вызывает межнитевые сшивки, а кроме того, ингибирует работу топоизомераз. Аддукты трабектедина связывают белки эксцизионной репарации, препятствуя их нормальному функционированию и индуцируя разрывы ДНК. Клетки, дефектные по гомологичной рекомбинации, которая репарирует двойные разрывы, особо чувствительны к трабектедину. По этой причине к трабектедину чувствителен ряд опухолей, и в первую очередь миксоидные липосаркомы, а также рак яичников и молочной железы с мутантными генами BRCA1 и BRCA2. У больных с рецидивами сарком, ставшими резистентными к производным платины, трабектедин также оказал терапевтическое действие. Кроме воздействия на опухолевые клетки, трабектедин ингибирует воспалительный процесс путем апоптоза моноцитов и опухолеассоциированных макрофагов, а также опосредованного воздействия на продукцию провоспалительных медиаторов: цитокинов и хемокинов. Трабектедин также ингибирует экспрессию гена MDR-1, ответственного за резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам, и препятствует ангиогенезу.

Основная задача работы – исследование роли межклеточных взаимодействий в развитии гормональной резистентности злокачественных опухолей, в частности опухолей молочной железы. Около 70 % опухолей молочной железы сохраняют рецепторы эстрогенов (ER) – основную мишень при действии гормональных препаратов на опухолевые клетки, однако эффективность гормонотерапии во многом ограничена развитием резистентности, приводящей к формированию эстрогеннезависимого фенотипа клеток. Различают врожденную и приобретенную гормональную резистентность рака молочной железы (РМЖ) (под последней подразумевают резистентность к гормональным препаратам, развившуюся в процессе терапии). В обоих случаях снижение гормональной зависимости может быть обусловлено как уменьшением содержания ER, так и рядом других факторов, среди которых нарушение баланса между белками-активаторами и супрессорами ER, лиганднезависимая активация ER, а также стимуляция сигнальных путей, идущих в обход ER и поддерживающих тем самым рост опухоли в отсутствие эстрогенов. Вместе с тем практически не исследована роль межклеточных взаимодействий в развитии гормональной резистентности опухолевых клеток. В отдельных работах отмечается участие межклеточных взаимодействий в реализации гормонального ответа опухолевых клеток, однако значение этого механизма для развития гормональной резистентности остается неясным.

Мы предположили, что межклеточные взаимодействия могут влиять на формирование резистентного фенотипа клеток, в частности совместный рост гормоночувствительных и резистентных клеток может стимулировать распространение гормональной резистентности и на чувствительные клетки за счет продукции специфических факторов и их воздействия на соседние клетки либо паракринным путем, либо через собственно межклеточные контакты. На моделях клеток эстрогензависимого РМЖ MCF-7 и резистентной субпопуляции MCF-7 / T, полученной путем длительного культивирования клеток MCF-7 с антиэстрогеном тамоксифеном, исследована возможность изменения гормональной чувствительности этих клеток при кокультивировании in vitro. Предварительно гормонорезистентные клетки MCF-7 / Т были трансфицированы плазмидой, содержащей зеленый флуо- ресцентный белок (green fluorescent protein, GFP), что позволило в дальнейшем отличить их от родительских клеток MCF-7. Мы показали, что кокультивирования этих двух линий в течение 10 сут достаточно для развития частичной резистентности к тамоксифену у родительских клеток MCF-7. Примечательно, что уровень гормональной чувствительности резистентных клеток MCF-7 / Т / GFP+ в этих условиях оставался по-прежнему низким. Далее было продемонстрировано, что к аналогичному развитию гормональной резистентности приводит добавление к родительским клеткам MCF-7 препаратов экзосом, полученных от резистентных клеток MCF-7 / Т / GFP+ (но не от родительских клеток), что свидетельствует о непосредственном участии экзосом в формировании гормональной резистентности. Клонирование полученных подобным образом резистентных клеток показало, что вновь приобретенный резистентный фенотип сохраняется на протяжении не менее 80 сут культивирования, иными словами является практически необратимым.

В целом мы рассматриваем полученные результаты как свидетельство возможного участия межклеточных взаимодействий в реализации гормонального ответа и развитии гормональной резистентности, что открывает новые подходы в поиске мишеней для таргетной терапии опухолей молочной железы

Вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ), представитель семейства герпес-вирусов человека, является этиологическим агентом для ряда доброкачественных и злокачественных новообразований человека. Среди последних особое место занимает рак носоглотки (РНГ). В его возникновении ВЭБ играет ключевую роль, стимулируя прогрессирование патологического процесса от предраковых поражений до появления злокачественной опухоли. Для большинства больных РНГ характерны повышенные уровни гуморальных IgI- и IgA- антител к капсидному и раннему антигенам ВЭБ, причем титры этих антител поднимаются до высоких уровней задолго до диагностического рака. При учете этого феномена уже многие годы вирусоспецифические антитела используются в качестве маркеров для диагностики РНГ, особенно в случаях невыявленного первичного очага. В последние годы в эндемичных для РНГ регионах (Южный Китай, страны Юго-Восточной Азии) проявлен большой интерес к использованию количественного определения копий ДНК ВЭБ в плазме крови больных РНГ в качестве метода раннего выявления рака и мониторинга опухолевого процесса.

Цель исследования – сравнительная оценка клинической значимости уровней ДНК ВЭБ и гуморальных антител к вирусу в плазме крови больных РНГ в неэндемичном регионе (России). Полученные результаты свидетельствуют о том, что оба маркера: ДНК ВЭБ и IgA- антитела к капсидному антигену ВЭБ могут быть успешно использованы для диагностики РНГ в неэндемичном регионе. Однако по сравнению с вирусоспецифическими антителами число копий вирусной ДНК в плазме крови больных является более чувствительным и специфическим маркером, отражающим эффективность проведенной терапии, а также состояние ремиссии или рецидива болезни.

Лептин – многофункциональный гормон с активностью цитокинов, который регулирует важнейшие сигнальные пути и может индуцировать клеточную пролиферацию, инвазию, ангиогенез и опухолевый рост. Лептин играет важную роль в регуляции метаболизма, энергетического обмена и функций нейроэндокринной системы, включая гипофиз, гипоталамус и надпочечники, а также в функционировании иммунной системы. В последнее время появились данные о роли лептина в индукции хронических воспалительных процессов, аутоиммунных патологий, диабета 2-го типа и рака. Повышенный уровень гормона в крови рассматривается как фактор риска различных новообразований.

Цель исследования – анализ уровня экспрессии гормона лептина (Lep), длинной и короткой изоформ его рецептора (LepR1 и LepR2) в крови, опухолевых клетках и нормальных фибробластах кожи у больных метастатической меланомой кожи (МК) с различными клинико-патологическими характеристиками для прогностической оценки.

Материалы и методы. Исследовано 15 больных метастатической МК (10 женщин и 5 мужчин, в возрасте 22–67 лет с различными индексами массы тела (ИМТ): от нормы до ожирения). Экспрессию Lep / LepR в сыворотке крови, опухоли и нормальных фибробластах кожи и донорской крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) и метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией на матрице тотальной РНК, выделенной из пар образцов опухолевой и нормальной ткани.

Результаты. В среднем содержание лептина в крови больных МК и в опухолевых клетках превышает эти показатели в норме, а его концентрация у женщин с МК была выше, чем у мужчин. Уровень экспрессии гена Lep, а также LepR1 (но не LepR2) в опухолевых клетках оказался сравнительно выше, чем в нормальных фибробластах кожи этих же пациентов, и выше уровня экспрессии гена GAPDH в клетках. У больных с избыточной массой тела (ИМТ = 25,00–29,99 кг/м2 ) отмечена тенденция к повышению концентрации лептина в крови, причем у женщин с МК этот показатель превышал уровень лептина в сыворотке крови больных мужчин. Подтверждена ранее обнаруженная нами взаимосвязь между концентрацией лептина в крови и уровнем экспрессии длинной изоформы его рецептора в опухолевых клетках.

Информация для авторов