На сегодняшний день онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности населения. в понимании клеточных и физиологических процессов канцерогенеза и опухолевой прогрессии остаются существенные пробелы, заполнение которых возможно посредством использования моделей in vivo. в данном обзоре представлено современное состояние экспериментальных систем in vivo, включая сингенные модели, ксенотрансплантаты от клеток опухоли пациентов (patient-derived  xenograft, PDX), модели ксенографтов с использованием клеточных культур (cell line derived xenograft, CDX) и различные типы животных – гуманизированные и генно-инженерные (genetically engineered models, GEM). Рассматриваются возможности, которые открывают животные модели: создание аватара пациента, прижизненная визуализация опухолевой миграции и инвазии на организменном уровне и оценка новых терапевтических подходов, нацеленных на первичную опухоль, метастазы и профилактику онкологических заболеваний. Обсуждаются проблемы, с которыми сталкивается исследователь при выборе оптимальной модели, предлагаются возможные пути их решения.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) происходят от веретеновидных интерстициальных клеток кахаля и характеризуются наличием мутаций в генах KIT и PDGFRA, кодирующих одноименные тирозинкиназные  рецепторы. Основным принципом лекарственной терапии пациентов с данными новообразованиями (в том числе неоперабельных, рецидивирующих и метастатических форм) является назначение им таргетных препаратов, ингибирующих активность вышеуказанных рецепторных тирозинкиназ. Несмотря на высокую эффективность этих лекарственных средств, в первую очередь иматиниба мезилата (гливека), в лечении ГИСО, у подавляющего большинства пациентов спустя 1,5–2 года после начала таргетной терапии развивается резистентность опухоли к данным препаратам, что диктует необходимость пересмотра тактики лечения и последующего назначения препаратов терапии 2, 3 и 4-й линий. в обзоре рассматриваются основные молекулярно-генетические варианты ГИСО, современные принципы их лечения, а также механизмы первичной и вторичной резистентности данных новообразований к таргетным препаратам. Также описываются механизмы взаимодействия клеток иммунной системы с ГИСО, взаимосвязь мутационного и иммунного профилей опухолей, перспективные подходы к иммунотерапии этих новообразований и приводятся данные о текущих клинических испытаниях, направленных на коррекцию основных звеньев иммунной системы у пациентов с ГИСО.

Генетический аппарат клеток человеческого организма находится под постоянным воздействием большого спектра генотоксичных и негенотоксичных агентов, как экзогенных, так и эндогенных. возникающие в результате таких воздействий генетические и эпигенетические нарушения являются звеньями молекулярного патогенеза злокачественных новообразований. для профилактики развития таких нарушений предложены несколько различных подходов, включая подавление генотоксичного воздействия с помощью химических соединений. Благодаря способности оказывать влияние на активацию проканцерогенов и регуляцию окислительного стресса, растительные полифенольные соединения являются одними из перспективных кандидатов на роль химиопрофилактических антиканцерогенных препаратов. в обзоре рассмотрены структура и классификация полифенольных соединений и механизмы их взаимодействия с биологическими макромолекулами, а также молекулярные механизмы их влияния на ферменты, участвующие в 1-й фазе активации ксенобиотиков и регуляции окислительного стресса. Также проведен анализ эффектов природных полифенолов на микрофлору человека.

Адренокортикальный рак – редко встречаемая опухоль, происходящая из кортикальных клеток надпочечников, характеризующаяся агрессивным потенциалом, быстро прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Сложность ранней диагностики заболевания обусловлена несколькими факторами: вариабельностью клинических проявлений, связанной с изначальным мультирегуляторным влиянием стероидных гормонов на гомеостаз организма, а также редкостью опухоли и, как следствие, малоизученностью молекулярных механизмов ее канцерогенеза. возросший за последние годы интерес онкологов и эндокринологов к пониманию фундаментальных и клинических аспектов адренокортикального рака и поиск потенциальных мишеней для новых лекарственных препаратов привели к детальному изучению клеточных и молекулярно-генетических  механизмов, участвующих в нормальном онтогенезе надпочечников, и их роли в опухолевой трансформации. в данном обзоре представлены известные на настоящий момент молекулярно-генетические  процессы и опосредующие их ауто-, пара- и эндокринные факторы, задействованные в нормальном надпочечниковом онтогенезе и канцерогенезе. в работе проанализированы результаты исследований, опубликованных в зарубежных и отечественных журналах по молекулярной онкологии и эндокринологии, представленных в базах данных PubMed, CyberLeninka,  Web of Science, Science Direct и eLIBRARY.

Экзосомы представляют собой мембранные везикулы размером 30–150 нм, которые высвобождаются клетками при слиянии мультивезикулярных телец с плазматической мембраной. Отличительной чертой этих везикул является наличие в них поверхностных тетраспанинов CD9, CD63 и CD81. Семейство малых ГТфаз Rab, включая Rab27A и Rab27B, контролирует различные этапы высвобождения экзосом, в том числе транспорт мультивезикулярных телец и слияние мультивезикулярного тельца с плазматической мембраной. На сегодняшний день принято считать экзосомы основными переносчиками информации между клетками в физиологических  условиях, таких как развитие молочной железы и лактация, и при патологии, например при раке молочной железы. в обзоре рассмотрены особенности формирования, секреции и транспорта экзосом, их состав и роль в норме и при раке молочной железы, а также перспективы использования этих везикул для разработки ранней неинвазивной диагностики и повышения эффективности противоопухолевой терапии.

Рак желудка в настоящее время является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, что обусловливает значимость и актуальность исследований в этой области. ингибиторы иммунологических контрольных точек ранее продемонстрировали свою эффективность и безопасность при различных солидных опухолях, однако, что касается рака желудка, на сегодняшний день представлены неоднозначные результаты. клетки опухоли экспрессируют лиганд запрограммированной  смерти 1 (PD-L1), который связывается с рецептором запрограммированной смерти 1 (PD-1). иммунная защита играет ключевую роль в инициации и прогрессировании заболевания. понимание регуляторного механизма PD-L1 при раке желудка может привести к существенному прогрессу в иммунотерапии, а также способствовать адекватному отбору пациентов для лечения ингибиторами иммунологических контрольных точек. в обзоре мы провели углубленное исследование экспрессии PD-L1 и регуляторных иммуносупрессивных механизмов при раке желудка, методов оценки PD-L1-статуса, а также изучили результаты текущих клинических испытаний, в которых были рассмотрены ингибиторы иммунологических контрольных точек в комбинации с химиотерапией и без нее при данной онкологической патологии.

Введение. Одной из причин высокой смертности больных раком легкого (РЛ) является нехватка высокочувствительных диагностических маркеров этого заболевания. в качестве таковых могут быть предложены маркеры генетических и эпигенетических процессов, характерных для опухолевых клеток, например микроРНК. известно, что внеклеточная/циркулирующая  микроРНК биологических жидкостей в комплексах с белками или упакованная во внеклеточные везикулы представляет интерес для диагностики опухолевых заболеваний.

Цель исследования – выполнить сравнительный анализ экспрессии микроРНК в составе внеклеточных везикул и супернатанта плазмы крови больных РЛ и доноров и предложить на основании полученных результатов диагностическую панель для выявления пациентов с данной патологией.

Материалы и методы. из образцов крови доноров и больных РЛ методом последовательного центрифугирования была получена плазма крови. Затем из части супернатанта плазмы методом агрегации – осаждения полиэтиленгликолем/синим декстраном выделена фракция внеклеточных везикул (размером 40–150 нм). из обеих собранных фракций плазмы крови больных РЛ и доноров с использованием гуанидина изотиоцианата и октановой кислоты получены микроРНК. экспрессия 17 микроРНК, участвующих в механизмах развития РЛ, по нашим данным и данным литературы, в вышеупомянутых фракциях плазмы крови была проанализирована методом петлевой полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией.

Результаты. В ходе исследования во фракциях внеклеточных везикул и супернатанта плазмы крови обнаружены 29 и 10 пар микроРНК соответственно, экспрессия которых достоверно различалась между больными немелкоклеточным РЛ и донорами. Таким образом, внеклеточные везикулы плазмы обладают большим потенциалом с точки зрения диагностики РЛ на основе оценки относительной экспрессии микроРНК по сравнению с плазмой крови. Разработан диагностический алгоритм, основанный на исследовании аберрантной экспрессии 8 различных микроРНК (miRNA-30e, -1, -125b, -133, -222, -374, -425, -660) в составе 6 пар, позволяющий выявить немелкоклеточный РЛ II–IV стадии в 100 % случаев.

Заключение. внеклеточные везикулы являются более перспективными, диагностически значимыми микроРНК по сравнению с микроРНК плазмы крови. для диагностики больных немелкоклеточным РЛ предложена панель из 8 микроРНК, характеризующаяся 100 % чувствительностью и специфичностью.

Введение. Рост первичной заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) за последнее десятилетие и увеличение числа пациентов с диссеминированным РМЖ в Республике Казахстан обусловливают необходимость поиска возможностей ранней диагностики злокачественных новообразований. Определение маркеров РМЖ в эпигенетических исследованиях позволяет использовать их в качестве диагностических показателей наличия злокачественной опухоли и предикторов эффективности лечения пациентов с данной патологией.

Цель исследования – поиск эпигенетических терапевтических и прогностических маркеров РМЖ.

Материалы и методы. в исследование вошли образцы биологического материала (периферическая кровь) 50 условно здоровых людей и 103 больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ, получавших специальную

терапию. методы проведения исследования: забор крови, выделение ДНК, создание профилей метилирования ДНК, секвенирование, статистическая обработка данных.

Результаты. Результаты поиска эпигенетических мутаций в периферической крови больных РМЖ показали их роль как диагностических, терапевтических и прогностических маркеров со специфичностью 91 % и чувствительностью 94,0 %. проверена и подтверждена гипотеза о терапевтической значимости ранее обнаруженных диагностических маркеров для пациентов с РМЖ, а именно метилирования в островках CpG, связанных с генами  JAM3, C17orf64, MSC, C7orf51, и в островке CpG, связанном с внутригенным участком хромосомы 5 (chr5: 77,208,034–77,329,434).

Заключение. Определена корреляционная связь между особенностями метилирования ДНК и течением болезни на фоне лечения. данные, полученные в ходе настоящего исследования, могут быть использованы в клинической практике: эпигенетические маркеры, такие как метилирование в островках CpG, связанных с генами  JAM3, C17orf64, MSC, C7orf51, и в островке CpG, связанном с внутригенным участком хромосомы 5 (chr5: 77,208,034–77,329,434), можно применять как прогностические маркеры и терапевтические предикторы при РМЖ.

Введение. Иммуноферментный  анализ биохимических маркеров является одним из важнейших методов диагностики опухолей. в число таких маркеров входит индуктор экспрессии матриксных металлопротеаз EMMPRIN/CD147. изменение его экспрессии связано с прогрессией некоторых опухолей. Настоящее исследование является первой работой, посвященной изучению содержания растворимой формы трансмембранного гликопротеина EMMPRIN (sEMMPRIN) в сыворотке крови пациентов с различными опухолями костей.

Цель исследования – изучить содержание sEMMPRIN в сыворотке крови больных со злокачественными опухолями костей, его связь с клинико-морфологическими характеристиками новообразований и прогнозом.

Материалы и методы. В исследование включены 88 пациентов со злокачественными опухолями (остеосаркома – 37 случаев, хондросаркома – 39, хордома – 5, саркома Юинга – 7) и пограничными новообразованиями костей (11 случаев), из которых 14 больных – в возрасте до 18 лет. Группу контроля составили 29 здоровых доноров, 8 из которых были в возрасте до 18 лет. концентрацию sEMMPRIN определяли в сыворотке больных и доноров с помощью реактивов для прямого иммуноферментного анализа “Human EммPRIN”  (R&D, СШа) в соответствии с инструкциями производителя и выражали в нанограммах (нг) на 1 мл сыворотки крови. полученные данные обрабатывали с помощью программы GraphPad Prizm 9.4. для сравнения показателей и оценки их взаимосвязей использовали непараметрические критерии манна–Уитни и краскела–Уоллиса. анализ общей выживаемости выполняли по методу каплана–майера.

Результаты. Проведенный нами анализ содержания sEMMPRIN в сыворотке крови пациентов с опухолями костей не выявил статистически значимых различий между контрольной группой и пациентами с пограничными и злокачественными опухолями как у взрослых, так и у детей. вместе с тем обнаружена тенденция к снижению уровня sEMMPRIN в сыворотке крови при наличии злокачественного новообразования кости по сравнению с соответствующей контрольной группой. дополнительно нами выявлено, что содержание sEMMPRIN ассоциировано с возрастом и выше в группе обследуемых в возрасте до 18 лет (как здоровых доноров, так и онкологических пациентов). анализ ассоциации содержания sEMMPRIN с клинико-морфологическими характеристиками не выявил статистически значимых закономерностей, однако наблюдалась тенденция к повышению уровня маркера при прогрессировании заболевания в обеих исследованных возрастных группах, что согласуется с другими исследованиями, в которых анализировались иные солидные опухоли.

Заключение. С помощью иммуноферментного анализа sEMMPRIN выявлен в сыворотке крови у всех обследованных детей и взрослых пациентов с пограничными, злокачественными опухолями костей и у здоровых доноров. Уровни этого маркера в вышеуказанных группах не различались, однако отмечена тенденция к снижению его концентрации у больных саркомами костей по сравнению с контрольной группой независимо от возраста.

Введение. Рак яичников (РЯ) входит в число злокачественных новообразований женской репродуктивной системы с высокой летальностью. применяемые в настоящие время онкомаркеры данной патологии не обладают высокими чувствительностью и специфичностью. в связи с этим перспективными направлениями молекулярной онкологии являются исследование механизмов канцерогенеза РЯ и поиск новых биомаркеров жидкостной биопсии для ранней неинвазивной диагностики новообразований. известно, что опухолевые клетки активно секретируют во внеклеточное пространство экзосомы, в состав которых входят биологически активные молекулы, участвующие в канцерогенезе и претендующие на роль диагностических маркеров. Ранее было показано, что микроРНК-24 (miR-24) и микро-РНК-101 (miR-101) переносятся в составе экзосом при РЯ и участвуют в процессе деградации внеклеточного матрикса, ремоделировании стромы, ангиогенезе и подвижности раковых клеток.

Цель исследования – оценка представленности и диагностической значимости miR-24 и miR-101 в экзосомах плазмы и асцитической жидкости больных РЯ.

Материалы и методы. В исследование включены образцы крови и асцитической жидкости больных РЯ (n = 20) и образцы крови здоровых женщин (n = 19). экзосомальную природу везикул подтверждали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии, трекового анализа и проточной цитофлуориметрии. после выделения экзосомальной РНК определяли относительный уровень микроРНК с использованием обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Наибольшая концентрация экзосом выявлена в асцитической жидкости больных РЯ, при этом концентрация экзосом в плазме крови этих пациенток оказалась достоверно выше, чем у здоровых женщин. Относительные уровни miR-24 и miR-101 в экзосомах плазмы крови здоровых женщин были достоверно выше, чем в экзосомах плазмы крови и асцитической жидкости больных РЯ; при этом уровни этих микроРНК в экзосомах плазмы и асцитической жидкости пациентов достоверно не различались.

Заключение. Полученные результаты подтверждают перспективность экзосомальных miR-101 и miR-24 для диагностики РЯ методом жидкостной биопсии.

Введение. Глиобластома (ГБ) пока неизлечима, несмотря на достижения в терапии других злокачественных солидных опухолей. Тактика лечения ГБ основывается исключительно на гистопатологических признаках, томографической визуализации опухоли и ее геномном анализе (соматические мутации в генах изоцитратдегидрогеназы, статус метилирования промотора гена O⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза). для адаптации лечения к самой последней эволюции опухоли молекулярная информация должна поступать регулярно на протяжении всего курса терапии. Однако опухолевая ткань часто недоступна для диагностики при прогрессировании заболевания. в связи с этим актуальной становится разработка менее инвазивных методов, например анализа протеома биологических жидкостей пациентов. Особый интерес представляет спинномозговая жидкость (СМЖ) – важный источник биомаркеров заболевания для мониторинга наличия и прогрессирования заболевания.

Цель исследования – идентификация протеомных предиктивных биомаркеров в СМЖ больных ГБ.

Материалы и методы. В ходе исследования были использованы образцы СМЖ пациентов, протеомная масс-спектрометрия высокого разрешения, современные биохимические методы и биоинформатические технологии.

Результаты. Впервые проведен анализ протеомов образцов СМЖ больных  ГБ, полученных до и спустя 7 дней после удаления первичной опухоли. идентифицированы  потенциальные биомаркеры ГБ. после их валидации с использованием открытых баз данных отобраны 11 протеомных предиктивных маркеров ГБ (S100A9, S100A8, PLA2G15, PPIB,  LTBP2, VIM, LAMB1, STC1, NRP1, COL6A1, HSPA5)  и проведена оценка их роли в молекулярных механизмах глиомагенеза.

Заключение. Предложенная панель протеомных предиктивных биомаркеров СМЖ больных ГБ может в дальнейшем использоваться при разработке тест-систем для оценки эффективности терапии и раннего выявления рецидивов заболевания.

Введение. Большой интерес у исследователей в области онкологии вызывает вопрос о роли микроорганизмов в развитии злокачественных новообразований.

Цель исследования – изучить содержание 2-гептил-3-гидрокси-4-хинолона  (PQS) и 2-гептил-4-хинолона (HHQ), продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, в крови больных раком легких и проанализировать взаимосвязь этого показателя с изменением уровня иммуноглобулинов и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в крови.

Материалы и методы. Выполнены количественное определение PQS и HHQ в крови больных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также анализ иммуноглобулинов класса G (IgG), секреторного иммуноглобулина а (s-IgA) и VEGF с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты. Исследования показали, что уровень PQS в крови больных раком легких в 2 раза выше, чем у обследованных контрольной группы. На фоне данного сдвига наблюдаются снижение уровня иммуноглобулинов IgG, а также повышение содержания s-IgA и VEGF в крови.

Заключение. У больных раком легких происходит повышение уровня PQS в крови, что формирует предпосылки для отягощения течения основного заболевания и ухудшения его прогноза.