Том 9, № 2 (2022)

Рак молочной железы – одна из острейших проблем здравоохранения во всем мире. Заболеваемость им растет. Развитие этого злокачественного новообразования связано со многими факторами риска, однако первопричина заболевания в большинстве случаев остается невыясненной. Исследования, посвященные ассоциации рака молочной железы с онкогенными папилломавирусами, проводятся на протяжении трех десятилетий, но однозначного заключения по данной проблеме пока нет. Актуальность вопроса об ассоциации с этими вирусами рака молочной железы многократно возрастает с появлением профилактических вакцин против рака шейки матки: в случае, если такая ассоциация имеет место, становится реальной перспектива предупреждения также и этой чрезвычайно распространенной формы рака.

Введение. Исследования, посвященные неметастатическому колоректальному раку, продемонстрировали прогностическое значение анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) после операции, что в перспективе позволит персонализировать как неоадъювантное, так и адъювантное лечение.

Цель исследования – изучить прогностическое значение статуса цоДНК до и после операции у пациентов с колоректальным раком I–III стадии.

Материалы и методы. В исследование были включены данные пациентов с морфологически верифицированным колоректальным раком I–III стадии, проходивших лечение в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н. Н. Блохина в период с 2016 по 2021 г. Забор образцов крови осуществлялся до и после хирургического лечения (на 7–10‑е сутки после операции). Минимально допустимая концентрация, при которой цоДНК в образце плазмы считали позитивной, – 0,4 копий мутантного ДНК в 1 мкл плазмы. Основным критерием эффективности являлась выживаемость без признаков болезни (ВБПБ).

Результаты. В исследование были включены 146 пациентов с колоректальным раком I–III стадии. Прогрессирование выявлено у 34 больных. Медиана времени наблюдения составила 22 мес (1–66 мес). Данные о прогрессировании заболевания получены для 119 пациентов. Положительный цоДНК-статус до операции выявлен у 55 (45 %) из 120 больных, после хирургического вмешательства – у 46 (38,6 %) из 119. В группе цоДНК+ медиана ВБПБ до операции составила 35 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 24,0–45,9), в группе цоДНК она не была достигнута (отношение рисков (ОР) 4,6; 95 % ДИ 2,0–10,4). Однолетняя ВБПБ в группах положительного и отрицательного статуса цоДНК оказалась равна 62 и 100 % соответственно (p <0,001). При цоДНК+ медиана ВБПБ после операции составила 20 мес (95 % ДИ 8,1–31,9), при цоДНК– она не была достигнута (ОР 27,7; 95 % ДИ 6,6–116,6; p <0,001). Пациенты с положительным статусом цоДНК после операции имели худшие показатели ВБПБ, несмотря на проведение адъювантной химиотерапии. При колоректальном раке II стадии и отрицательном цоДНК-статусе после операции в 100 % случаев прогрессирования заболевания не наблюдалось (независимо от проведения адъювантной химиотерапии).

Заключение. Наличие цоДНК до и после операции является негативным прогностическим фактором прогрессирования заболевания при колоректальном раке I–III стадии. Высокое негативное прогностическое значение цоДНК позволяет выбирать пациентов с заболеванием II стадии, не нуждающихся в проведении адъювантной химиотерапии.

Введение. Поиск предиктивных факторов является краеугольной задачей современной онкологии. Разработка большого числа новых таргетных препаратов определяет необходимость четкого предсказания хемочувствительности конкретного пациента к назначаемой терапии. В связи с этим активно ведется поиск биомаркеров прогноза ответа на терапию.

Цель исследования – изучение взаимосвязи между резистентностью опухолевых клеток и уровнем экспрессии CA IX (карбоангидразы IX) и VEGF A (фактора роста эндотелия сосудов А) в ex vivo культурах сарком мягких тканей.

Материалы и методы. В исследование были включены ex vivo культуры сарком мягких тканей, использованы резазуриновый тест, иммуноблоттинг.

Результаты. Получено 46 ex vivo образцов культур сарком мягких тканей, для которых с помощью резазуринового теста на цитотоксичность определена хемочувствительность к доксорубицину, ифосфамиду, доцетакселу, гемцитабину и их комбинациям. Проведен анализ связи экспрессии гипоксических белков VEGF A и CA IX с резистентностью к химиопрепаратам. Обнаружена корреляция уровня экспрессии CA IX в гипоксии с резистентностью клеток к ифосфамиду и его комбинации с доксорубицином. Образцы сарком мягких тканей, обладающие высоким индексом VEGF A, были резистентны к доксорубицину, доцетакселу и его комбинации с гемцитабином (p <0,05).

Заключение. Полученные на ex vivo культурах данные свидетельствуют о взаимосвязи гипоксического сигналинга и резистентности сарком мягких тканей к химиотерапии.

Введение. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа стала стандартом лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Однако, несмотря на выявление в клинической практике экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1, определяющей эффективность терапии, до 80 % пациентов с данной патологией не отвечают на лечение.

Цель исследования – оценить прогностическую роль клинических и иммунологических маркеров при использовании ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в монорежиме в ≥2 линиях распространенного немелкоклеточного рака легкого.

Материалы и методы. В исследование включены 45 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавшие ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (1-я группа), а также 30 пациентов с данной патологией, которым проводили в 1-й линии химиотерапию (2-я группа). У всех больных до начала лечения не было аутоиммунных заболеваний. Определение аутоантител, β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6, интерлейкина 18 и HLA-DRB1 в 1-й группе проводилось через 2 мес после начала терапии, а во 2-й – перед началом очередного цикла химиотерапии.

Результаты. В 1‑й группе наличие мутаций EGFR / ALK является независимым предиктором низких показателей выживаемости без прогрессирования (p = 0,018). В ходе однофакторного анализа было выявлено, что нейтрофильнолимфоцитарное отношение до начала применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа <5 (p = 0,009) и появление иммуноопосредованных нежелательных явлений (p = 0,038) связаны с высокими показателями выживаемости без прогрессирования. В 1-й группе уровень β-2-микроглобулина был ниже при длительности ответа ≥6 мес, чем при прогрессировании <6 мес: 1,7 и 2,9 мг / л соответственно (p <0,0001). У пациентов, получавших ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, с уровнем β-2-микроглобулина ≥2,5 мг / л наблюдаются более низкие показатели выживаемости без прогрессирования, чем у пациентов со значением этого маркера <2,5 мг / л: 168 дней и значение не достигнуто соответственно (p = 0,017). При длительности ответа ≥6 мес значение неоптерина оказалось ниже, чем при прогрессировании заболевания: 8,6 и 13,4 нмоль / л соответственно (p <0,0001). Показатели выживаемости без прогрессирования были хуже у больных с уровнем неоптерина ≥12 нмоль / л, чем у больных с уровнем этого маркера <12 нмоль / л (медиана 164 дня и значение не достигнуто соответственно; p = 0,0007). По результатам многофакторного анализа β-2-микроглобулин ≥2,5 мг / л (p = 0,006) и неоптерин ≥12 нмоль / л (p = 0,027) оказались независимыми предикторами более короткой выживаемости без прогрессирования. Низкие уровни интерлейкина 6 и интерлейкина 18, а также антитела к тиреоидной пероксидазе связаны с ответом ≥6 мес. Ген HLA-DRB1*03 ассоциирован с ответом ≥6 мес, а также с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими аллельными вариантами. Уровни β-2-микроглобулина, неоптерина, интерлейкина 6 и интерлейкина 18 в 1-й группе по сравнению со 2-й группой оказались выше (p <0,0001).

Заключение. Иммунологические маркеры могут служить перспективными прогностическими факторами у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого при применении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Введение. Патогенез увеальной меланомы определяется целым рядом факторов, включая молекулярно-генетические, иммунологические и др. Одним из подходов к изучению особенностей патогенеза опухолей данного типа является определение локального содержания в них отдельных субпопуляций лимфоцитов и макрофагов в сочетании с анализом пролиферативной активности опухолевых клеток.

Цель исследования – изучить иммуногистохимические особенности увеальной меланомы и ее клеточного микроокружения.

Материалы и методы. Проанализированы 24 энуклеированных глаза с увеальной меланомой (144 гистологических и 216 иммуногистохимических препаратов) без предшествующего лечения. Изучены клетки иммунного микроокружения: субпопуляции лимфоцитов и экспрессируемые макрофагами антигены CD68+ и CD163+ в строме меланомы и в 2–3 мм от нее. Определен индекс пролиферации опухолевых клеток Ki-67.

Результаты. Во всех образцах ткани увеальной меланомы выявлено наличие лимфоцитов в микроокружении опухолевых клеток. Большую часть исследуемых популяций лимфоцитов составили Т-цитотоксические CD28+-лимфоциты (абсолютное количество положительно окрашенных клеток – 607,3 ± 431,2; относительное – 18,84 ± 12,12 %) (p = 0,018), меньшую часть (практически в равном соотношении) – Т-хелперы CD4+, T-цитотоксические CD8+ и CD25+ лимфоциты (p = 0,6). Абсолютное количество натуральных киллеров субпопуляции CD16+ оказалось ниже по сравнению с субпопуляцией CD56+ (р = 0,05). Однако отмечено практически равное относительное количество изучаемых субпопуляций (р = 0,9). Гистологическое исследование выявило наличие в микроокружении ткани увеальной меланомы макрофагов. При иммуногистохимическом исследовании экспрессируемых противовоспалительными и проопухолевыми макрофагами антигенов CD68+ и CD163+ отмечено, что их абсолютное и относительное количество в ткани данной опухоли практически одинаковое, с небольшим преобладанием CD163+ (p = 0,7). Иммуногистохимический анализ показал, что в ядрах клеток меланомы в среднем содержится 575,2 ± 388,5 значимых клеток белка пролиферации Ki-67. Этот белок обнаружен в 16,69 ± 10,88 % опухолевых клеток.

Заключение. Иммуногистохимическое исследование позволяет выявить субпопуляции инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, определить подтипы макрофагов и оценить индекс Ki-67 пролиферации опухолевых клеток. Полученные данные в дальнейшем дают возможность оценить значимость обнаружения отдельных субпопуляций иммунных клеток (в частности, Т-цитотоксических CD28+-лимфоцитов) в патогенезе увеальной меланомы в целях разработки таргетного воздействия, обоснования новых иммунотерапевтических подходов к лечению первичной опухоли и перепрограммирования измененных иммунных клеток.

Введение. Иммунотерапия, входящая в состав комплексной и комбинированной терапии рака, является одним из приоритетных направлений в лечении онкологических больных. Однако эффективность применения иммунотерапевтических препаратов последнего поколения не так высока, а у некоторых больных эффект терапии оказался кратковременным. Факторами, препятствующими полноценной реализации противоопухолевого эффекта цитостатиков и иммунопрепаратов, возможно, являются особенности антигенного состава опухоли, а также ее клеточного и стромального микроокружения. Данные факты способствовали развитию новой стратегии, обозначенной как иммуноредактирование рака посредством воздействия различных биологически активных агентов, способных изменить соотношение организм – опухоль в пользу больного и сделать опухоль доступной для реализации противоопухолевого воздействия иммунной системы хозяина.

Цель исследования – экспериментальное обоснование разработки новых иммунотерапевтических подходов в лечении агрессивных форм рака.

Материалы и методы. Проведено экспериментальное изучение влияния человеческого рекомбинантного интерферона гамма (IFNγ) на рост карциномы Эрлиха при подкожной билатеральной трансплантации клеток опухоли животным. Трансплантацию карциномы Эрлиха мышам-самцам гибридам F1 (СВАхС57Вl6) проводили подкожным  введением 2,0 × 106 опухолевых клеток (7‑дневная культура) в 0,1 мл суспензии в область латеральной поверхности правого и левого бедер с имитацией мультицентричного роста.

Результаты. Через сутки после курса введения препарата (6‑е сутки роста опухолевых узлов) отмечен эффект подавления роста опухоли по отношению к росту в контрольной группе. Максимальный эффект торможения, составляющий 19,8 % (р <0,05) роста опухоли, получен через 5 сут после курса препарата (10‑е сутки опухолевого роста, правый узел) и 18,5 % (р <0,001) через 9 суток после введения (14‑е сутки опухолевого роста, левый узел).

Заключение. Таким образом, установлен отчетливый, статистически значимый противоопухолевый эффект IFNγ в отношении опухоли с мультицентричным характером роста.